Dr. Modesto Carlos Rubio 

[ Departamento de Farmacología. Facultad de Farmacia y Bioquímica.UBA ]

El gen de resistencia múltiple a drogas MDR 1 codifica la llamada Glicoproteina-P (PGP)que pertenece a la familia de las proteínas fijadoras de ATP (ATP-binding cassette) y que contiene numerosos transportadores. La mayoría de estas proteínas comprenden dos dominios transmembrana. Cada uno de estos dominios tiene 6 porciones de hélices que atraviesan la membrana. El dominio citoplasmático que fija el ATP genera energía para el transporte a partir de la hidrólisis del mismo.

El gen MDR 1 fue inicialmente localizado en diversos tumores y se lo señaló como el causante de la resistencia a los quimioterápicos. Sin embargo hoy es sabido que existe una vasta familia de estos transportadores que funcionan como bombas de eflujo de xenobióticos, proveyendo de una efectiva barrera de la entrada de diversas sustancias a las células. Dada su asociación con el fenómeno de resistencia a drogas y su relación con la terapéutica se han desarrollado algunas drogas para tratar de modificar su actividad y de esa forma cambiar la sensibilidad de células tumorales a los quimioterápicos. Podríamos decir que la primera generación de estas sustancias utilizadas comprenden al verapamilo, nifedipina, inmunomoduladores como la ciclosporina A y algunos antiarrítmicos como la amiodarona y la quinidina. También existe en estos momentos una segunda generación de drogas que afectan la actividad de la PGP, como PSC833 (Novartis), o el GF120918(Glaxo Smith Kline). Los sustratos que son reconocidos y transportados por esta PGP son variados e involucran quimioterápicos, antibióticos, drogas activas sobre el SNC, medicamentos cardiovasculares e inhibidores HIV. La localización de esta proteína no se circunscribe a las células tumorales sino que se expresa en muchos tejidos normales. Los tejidos con expresión marcada de la misma son: el tracto gastrointestinal inferior, las células epiteliales de yeyuno, íleo y colon; en la barrera hematocefálica y placenta sobre la superficie luminal de las células endoteliales de los capilares; en el hígado en la membrana del canalículo biliar del hepatocito; en el riñón en los túbulos proximales. También se ha encontrado en los linfocitos CD56.

En la mayoría de estas localizaciones podemos apreciar que esta relacionada con una protección del organismo, ya sea para impedir el acceso al organismo, cerebro o feto o ayudar en la eliminación de los xenobióticos.

El ratón tiene dos genes MDR 1 ( Mdr 1a y Mdr 1 b). Los animales knokouts de uno o ambos genes son viables y muestran que son hipersensibles a los xenobióticos con elevada entrada de los mismos al cerebro y alteraciones farmacocinéticas a muchas drogas. Se observa acumulación de sustratos de PGP en hígado, cerebro e intestino, esto implica no sólo una posible mejora terapéutica sino también un mayor riesgo de efectos adversos.

Numeroso polimorfismo se ha planteado en el gen MDR1. Algunas de ellas sí se presentan en forma homozigota indica una baja expresión intestinal. Esto se presentaría en un 30% de la población caucásica. Este genotipo marca niveles aumentados de digoxina en plasma por una mayor biodisponibilidad luego de terapéuticas orales, con el consiguiente riesgo para estos individuos.

Es conocido que la absorción, distribución y eliminación son los mayores factores cinéticos que afectan la eficacia de un determinado fármaco. Se ha comprobado que la PGP y otros transportadores juegan diversos papeles en el manejo de transportes para entrar al organismo y el tránsito entre diversos tejidos y compartimentos.

El descubrimiento de las variaciones genéticas que influencian la función y expresión de la PGP pueden tener un impacto directo en la comprensión de la absorción intestinal, o la eliminación de compuestos o en la penetración al cerebro.

Un aspecto importante que debe considerarse es que este tipo de transportadores representa un nuevo blanco para explicar numerosas interacciones de drogas que hoy en día siguen siendo uno de los aspectos más serios de la terapéutica. Especialmente en la edad avanzada donde el número de fármacos utilizados en estos pacientes es mayor que uno.

Estas posibles interacciones obedecen a dos tipos de mecanismos, muy similares a los que se plantean en vías de biotransformación. Un posible mecanismo es la llamada presencia de substratos alternativos. Es decir dos fármacos que pueden ser reconocidos por este trasportador y que compiten entre sí. De esta manera el más afín y/o el que esté en mayor concentración será tomado y transportado por la PGP en detrimento de la otra molécula. Esta interacción haría aumentar la biodisponibilidad del producto menos afín. Algo similar ocurriría con sustancias inhibidoras de esta proteína.

Por otra parte numerosas sustancias se comportan como inductores de la PGP, en caso de producirse este fenómeno la biodisponibilidad de este fármaco se vería disminuida, con una mayor pérdida en materia fecal, luego de su administración oral. Uno de los ejemplos últimamente reportados de este tipo de interacción es el que produce el consumo del fitoterápico Hypericum perforatum, cuyo componente activo es la hipericina, y que se utiliza en el tratamiento de la depresión leve. Los reportes bibliográficos indican como la hipericina disminuye en un 81 % la concentración en el valle del inhibidor de proteasa indinavir. Un efecto similar se observó con el inmunosupresor ciclosporina. Los estudios revelan que la hipericina es un inductor de la PGP, la expresión de la misma aumenta 4 veces en las células mononucleares periféricas.

Por todo lo expuesto podemos concluir que el conocimiento de las características genéticas del individuo en los niveles de PGP y de las posibles interacciones a este nivel posibilitarían en gran medida un mejoramiento en terapéuticas donde el mantenimiento de los niveles plasmáticos de drogas serían críticos para la vida del paciente.

Por otra parte el uso de inhibidores de la PGP debe ser analizado con cuidado ya que no sólo se producirá la inhibición del transportador de la célula tumoral sino de la proteína del resto del organismo con la posibilidad de facilitarse nuevas interacciones entre fármacos o en un aumento de la sensibilidad a xenobióticos.